鸭脖app官网 异氟烷对器官缺血再灌注损伤保护机制的研究进展

日期:2021-02-16 18:13:17 浏览量: 159

近年来,随着溶栓治疗,导管技术,动脉搭桥术,心脏复苏,心肺搭桥术,肢体断肢再植和器官移植等临床方法的建立和应用,血液再灌注后许多组织器官变得局部缺血。缺血再灌注损伤(IRI)是指缺血后的再灌注,不仅不能恢复组织器官的功能,而且会加剧组织器官的功能障碍和结构损伤。探索缺血再灌注损伤的特征,规律和机制已成为当前医学研究的热点。以异氟烷为代表的挥发性吸入麻醉剂对许多器官的缺血再灌注损伤具有细胞水平的多器官保护作用。保护机制尚不完全清楚,但是到目前为止华体会官网 ,已经进行了许多国内外行动。研究充分表明,这些药物具有明显的多器官保护作用。保护机制概述如下:

1心肌保护机制

1. 1激活线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)

线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)通常在心肌和冠状血管中发现,在保护心肌免受缺血再灌注损伤中起着重要作用。异氟烷可通过作用于心肌细胞膜上的腺苷A1受体来激活ATP敏感性钾通道[1]。异氟烷还可以直接激活KATP通道,而无需依赖腺苷,蛋白激酶C,酪氨酸激酶,p38丝裂原活化蛋白激酶等[2]。 KATP通道打开,K +流出,削弱细胞膜去极化,缩短心肌动作电位时程(APD),从而减少电压门控通道Ca2 +流入的持续时间,减少Ca2 +流入,并增加Na +- Ca2 +交换时间,增加Ca2 +流出并减少细胞内Ca2 +,最终导致平滑肌松弛和冠状动脉血流。选择性KATP通道抑制剂磺酰脲类可抑制异氟烷的心脏保护作用[3]。

1. 2激活腺苷A1受体

腺苷在保护心肌缺血-再灌注损伤中起着重要作用。它可以减少氧自由基的形成,抑制白细胞与血管内皮的粘附,刺激糖的分解,改善缺血过程中的能量平衡,并抑制Ca2 +通道的L型Ca2 +流入,从而减少心肌损伤。此外,腺苷A1受体与心室肌和冠状血管的KATP通道偶联,而腺苷受体的激活可以打开KATP通道[1]。使用高度选择性的腺苷A1受体阻滞剂DPCPX(黄嘌呤衍生物)可以削弱异氟烷和其他吸入式麻醉药的心脏保护作用,表明吸入式麻醉药通过激活腺苷受体来介导心脏保护作用[4]。

1. 3激活蛋白激酶C-ε

蛋白激酶C(PKC)是细胞中一种重要的激酶,可以使相关蛋白磷酸化。 PKC可以通过降低通道对细胞内ATP的敏感性来激活。除腺苷受体外,还有许多其他心脏受体(例如M,α,β等)可以激活PKC。 PKC具有许多同工酶,其中PKC-ε在异氟烷预处理中起重要作用,以保护心肌缺血-再灌注损伤。 PKC-ε可能充当受体与线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)通道之间的桥梁,从而调节异氟烷和KATP通道的作用并打开KATP通道,而PKC-δ的上述作用非常弱[5]。 PKC-ε,PKC-δ和酪氨酸蛋白激酶Src PTK的激活可以间接调节异氟烷的预处理,而KATP通道的开放和活性氧的产生是其下游目标[6]。

1. 4减少细胞Ca2 +超载

挥发性麻醉剂可以阻断电压门控的Ca2 +通道,也可以刺激肌浆网对Ca2 +的吸收。诸如异氟烷的挥发性麻醉剂可以减少电压门控通道的Ca2 +流入,并降低细胞质中Ca2 +的浓度。同时,它还抑制Na + -Ca2 +的交换,并在兴奋期减少Ca2 +的流入和内质网Ca2 +的释放。此外,异氟烷还可以通过激活腺苷A1受体和KATP通道来减少细胞内Ca2 +超负荷异氟醚与活性氧,并产生心脏保护作用。

1. 5减少心肌再灌注期间的自由基产生

黄嘌呤氧化酶的形成在心肌再灌注过程中增加,并且中性粒细胞被激活。通过吞噬细胞的呼吸爆发,氧消耗显着增加,线粒体中的超氧化物歧化酶(SOD)减少,其活性降低。儿茶酚氨的分泌增加,并且这些因素增加了细胞毒性氧自由基的产生。大量的氧自由基可导致脂质过氧化作用增强,引起细胞内Ca2 +超载,引起DNA断裂和染色体畸变,促进蛋白质变性并降低酶活性,诱导炎症介质的产生并增加心肌损伤。异氟醚显着抑制再灌注后心肌SOD活性的降低,并间接减少氧自由基对心肌组织的损害,从而进一步保护线粒体的氧化磷酸化并减少再灌注损伤。

1. 6增强NO的防御效果

NO与活性氧中的O2-迅速反应生成过氧亚硝基(ONOO-)并失活,而ONOO-进一步分解为羟基和NO2。在正常情况下,内皮细胞不会产生比O2-更多的东西。结果,NO表现出有益的生理作用,包括抑制血小板聚集,抑制嗜中性白细胞粘附于内皮,血管舒张和抑制微血管通透性。然而,在缺血和再灌注后,O 2-的过量产生和NO的产生被抑制,并且O 2-的形成超过NO的形成亚博网页版 ,因此失去了许多NO的防御作用。挥发性的全身麻醉药(例如异氟烷)诱导的药物预处理由NO介导,可以增强NO的防御作用。在Smul TM等人的研究中,地氟醚诱导的预处理可以显着减少缺血再灌注模型兔的心肌梗塞面积,并且这种保护作用可能受选择性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-亮氨酰-β-萘酰胺(L-NA)被阻滞,因此,NO不能调节地氟醚诱导的预处理效果[7]。同样,NO也参与异氟烷的后处理(PCD)效应百家乐网址 ,在NO再灌注模型中,依赖NO的异氟烷的后处理显着减少了兔心肌梗塞面积[8]。

1. 7促进心肌ATP含量的恢复

在缺血再灌注过程中,缺血心肌的氧利用能力受到限制,有氧代谢受到严重损害,在再灌注过程中,由ATP合成的前体物质(腺苷,肌苷,次黄嘌呤等)被冲洗掉,心肌损失它是高能磷酸盐化合物再合成的物质基础,线粒体膜中氧自由基引起的脂质过氧化反应会破坏线粒体。这些因素会促进ATP产生不足或耗尽,并严重影响ATPase的功能。异氟烷等挥发性麻醉剂可促进心肌ATP含量的恢复,从而起到保护心肌的作用。

1. 8细胞外信号调节激酶(Erk)的作用

细胞外信号调节激酶1和2(Erk1 / 2)是一种促有丝分裂的蛋白激酶。其在异氟烷心脏保护中的作用已成为近年来的研究热点。一些研究认为Erk1 / 2直接触发了心肌保护作用异氟烷预处理的效果,并伴随缺氧诱导因子1-α和血管内皮生长因子在大鼠中的表达,其保护作用被特异性的Erk1 / 2抑制剂PD098059阻断[9]。Krolicowski JG等人认为Erk1 / 2、70-KDA核糖体蛋白s6激酶(p70s6K)和内皮NOS(eNOS)介导异氟烷对心肌梗塞的保护作用[10]。Erk1 / 2和PKC-ε同时被激活在大鼠缺血-再灌注模型中具有依赖依赖性,但Erk1 / 2的激活不依赖于PKC-ε,而PKC-ε的激活依赖于Erk1 / 2 [11]。

1. 9血液动力学效应

以异氟烷为代表的挥发性麻醉药可减慢心率,降低心率和收缩压的乘积,从而减少心肌耗氧量,扩张冠状血管,降低冠状动脉阻力并增加冠状动脉血流量。心肌非回流现象是心肌缺血-再灌注损伤的重要特征。其机制与心肌细胞肿胀,血管内皮细胞肿胀,心肌细胞收缩,微血管痉挛和阻塞有关。异氟烷可减少再灌注期间的冠状动脉。阻力增加,冠状动脉血流增加,舒张末梢小冠状动脉以一氧化氮依赖性快乐8电竞 ,因此可以在一定程度上减少心肌无再流现象。展现希望

可以肯定的是,许多研究已证实异氟烷为代表的挥发性吸入麻醉剂的器官保护作用,并且其保护机理已被部分揭示。然而,异氟醚醚保护器官缺血再灌注损伤的分子信号通路仍处于研究初期。相信该领域的研究将来会继续流行,并希望未来的研究结果能真正揭示出挥发性吸入麻醉剂。药用器官保护作用的分子机制为选择合适的药物提供了理论基础。和理想的临床手术麻醉剂。

2. 1拮抗谷氨酸的兴奋性毒性

谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。在脑缺氧或缺血期间,谷氨酸在脑中积累并通过N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)亚型谷氨酸受体引起Ca2 +大量涌入,导致Ca2 +介导的损伤和细胞死亡。异氟烷可以在局部缺血过程中延迟ATP的消耗,以维持离子稳态并维持细胞离子和细胞升降,从而维持谷氨酸重摄取系统的功能并减少谷氨酸的积累。此外,它还可以抑制突触或其他突触前过程的Ca2 +通道,并减少去极化诱导的谷氨酸的突触释放。研究表明,异氟烷预处理可以减少由谷氨酸受体过度刺激引起的神经损伤[12],而这种作用可能是由PKC和诱导型NOS(iNOS)介导的[13-14]。

2. 2减少梗塞周围区域的去极化

在缺血期间,在缺血的边缘区域会发生去极化样的扩散抑制作用。这些瞬态去极化会增加Na +,Ca2 +的流入量和K +的流出量。缺血期间,能量供应严重耗尽,细胞无法重建离子稳态,从而导致细胞坏死。吸入麻醉药(例如异氟烷)可以增加NMDA介导的去极化的阈值,从而抑制扩散,并在NMDA引起去极化时降低电流幅度。此外亚博电子竞技俱乐部 ,它还阻止去极化通过皮层神经元之间的间隙连接扩散。

2. 3直接抑制Ca2 +细胞内流

细胞内Ca2 +超负荷是神经细胞死亡的重要机制之一。异氟烷等吸入麻醉药可以抑制通过电压门控性Ca2 +通道的Ca2 +流入,抑制突触的Ca2 +流入,并减少Ca2 +流入引起的谷氨酸释放。

2. 4 p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的作用

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一种较老的信号分子,它控制一系列生理过程,影响基因表达,有丝分裂异氟醚与活性氧,代谢和细胞死亡[15]。 p38MAPK的激活在缺血和药物预处理中起重要作用。 Zheng S等人的研究。表明在大鼠缺血再灌注模型中,p38MAPK介导了异氟烷预处理对大鼠神经元的保护作用,并且该保护作用被特定的p38MAPK抑制剂阻断[16]。

2. 5激活ATP敏感性钾通道(KATP)

最近的研究表明,异氟烷预处理对脑缺血-再灌注损伤的保护作用与ATP敏感性钾通道(KATP)有关。异氟烷激活KATP通道以产生大脑保护作用,这种作用可以被选择性KATP通道抑制剂格列本脲(GLB)阻断[17]。然而,尚不清楚脑组织中激活的KATP通道位于神经细胞膜还是线粒体膜,异氟烷是否通过腺苷A1受体和PKC介导神经保护作用。

3种肝脏保护机制

3. 1减少细胞外氧胁迫下O2-的产生。肝脏缺血再灌注损伤过程中氧自由基(O2-等)的产生是介导肝细胞损伤的主要因素之一。它具有强大的抗氧化剂系统[18-19],因此在体外和体内模型中,肝细胞都具有很强的抵抗细胞内氧应激的能力。体外灌注肝脏实验证明其源自肝脏。在再灌注初期,库普弗细胞的细胞外氧应激是血管和肝细胞受损的主要原因。异氟烷可以抑制肝再氧合后的O2产生,并通过降低细胞外氧应激来保护肝细胞活性[20]。

3. 2对肝细胞的能量保护作用

能量供应是肝细胞维持所有活动的基础。例如,如果ATP不足以提供能量,则无法维持各种离子泵的功能,从而导致肝细胞离子稳态的失衡。在低氧肝细胞中,唯一的能量来源是厌氧糖酵解生产力。尽管糖酵解效率非常低,但体外实验证明,糖酵解产生的有限的ATP可以维持缺氧肝细胞的功能。活力起着至关重要的作用[21]。 30分钟的缺氧和肝细胞复氧可以完全恢复能量平衡,而90分钟的缺氧可以导致不可逆的能量失衡。尽管再充氧后能量电荷增加,但最终最终会受到总腺苷酸和异氟烷的恒定限制。醚可在缺氧90分钟和复氧的情况下增加肝细胞的总腺苷酸和能量电荷,这表明异氟烷仍对不可逆缺氧和复氧的能量失衡具有重要的保护作用[22]。

3. 3减少细胞内Ca2 +超载

Ca 2+超载在肝脏缺血再灌注损伤中起重要作用。异氟烷可以直接阻断电压门控的Ca2 +通道。已经证实钙通道阻滞剂对肝缺血-再灌注损伤具有保护作用。异氟烷直接抑制电压门控通道的Ca2 +流入,抑制Ca2 +从肌质网的释放并增加其吸收,从而减少肝细胞的Ca2 +超负荷。

4种肾脏保护机制

4. 1抑制MAPK家族成员JNK和ERK p38MAPK,c-jun N末端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK)都是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的成员。研究表明,MAPK家族在肾脏缺血再灌注损伤中被激活,而p38MAPK,JNK和ERK的激活程度直接决定了缺血再灌注后肾细胞的损伤程度[23-25]。在大鼠肾脏缺血再灌注损伤模型中,异氟烷预处理可以抑制JNK和ERK的激活,但不能抑制p38MAPK的激活。因此,JNK和ERK参与了异氟烷预处理对大鼠肾脏的保护作用[26]。

4. 2诱导细胞质膜的变化

在体内或体外,诸如异氟烷的吸入麻醉剂可增强鞘磷脂的水解并增加鞘氨醇的浓度,鞘氨醇是与各种形式的肾脏损害相关的重要信息分子。它可以减少花生四烯酸和铁离子引起的肾毒性。此外,异氟烷对膜磷脂酶活性的影响可以调节细胞对刺激的敏感性,并可以产生一定的保护作用。

4. 3低浓度的无机F-的保护作用

异氟醚在体内代谢产生的无机F-在高浓度时可引起近端肾小管坏死,但亚毒性浓度具有细胞保护作用。这种保护作用与肌肉坏死,溶血,急性肾血红素超负荷或血压等因素无关,对肾脏细胞水平具有直接的保护作用。

5种肺保护机制

5. 1减少氧自由基的产生

肺缺血再灌注损伤的机制尚未阐明,但是大量研究表明氧自由基产生的增加是重要的损伤因素[27]。异氟醚可能会减少再灌注过程中氧自由基的产生。 ,它减少了脂质的过氧化反应,从而对缺血再灌注损伤的肺组织产生了一定的保护作用[28]。

5. 2减少嗜中性粒细胞的聚集

嗜中性粒细胞(PMN)的活化和浸润是导致肺缺血-再灌注损伤的关键因素[29]。活化并聚集的PMN通过呼吸爆发和脱粒释放出大量的氧自由基和蛋白水解酶,从而损害肺血管内皮细胞和肺上皮细胞并引起肺损伤。异氟烷预处理可以减少缺血再灌注损伤过程中肺组织中PMN的积累,从而降低PMN的损伤作用[28]。

5. 3抑制NF-κB的激活

核因子κB(NF-κB)是广泛存在的诱导型核转录因子。近年来,其在缺血再灌注损伤中的作用是重要的研究进展。活化的NF-κB可以启动和调节许多炎症介质的基因表达,例如与免疫和炎症反应相关的细胞因子和粘附分子,而抑制NF-κB的活性可以减少炎症介质的转录并减少PMN聚集。组织的再灌注损伤产生保护作用[30]。异氟烷抑制NF-κB的活化,减少肺组织趋化因子CINCmRNA的上调,减少肺中PMN的浸润,并保护肺组织免受缺血-再灌注损伤[31]。

6脊髓的保护机制

异氟烷预处理的脊髓保护机制与脑保护机制相似。一些研究认为线粒体ATP敏感性钾通道(KATP)参与了异氟烷的脊髓保护[32],而一些研究则认为产生了自由基,这与异氟烷延迟预处理对脊髓的保护作用有关。 [33]。